醫(yī)療器械真實(shí)世界研究是運(yùn)行流行病學(xué)與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)的理論和方法，論證、確認(rèn)醫(yī)療器械的安全有效性，特別幸運(yùn)，這也是我研究生階段學(xué)習(xí)專業(yè)。一起來關(guān)注《醫(yī)療器械真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》的具體內(nèi)容。

醫(yī)療器械真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）

本指導(dǎo)原則旨在規(guī)范和合理引導(dǎo)真實(shí)世界數(shù)據(jù)在醫(yī)療器械臨床評價(jià)中的應(yīng)用，為申請人開展真實(shí)世界研究以及監(jiān)管部門技術(shù)審評提供技術(shù)指導(dǎo)。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)和強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于醫(yī)療器械真實(shí)世界研究，不適用于按醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑真實(shí)世界研究。本指導(dǎo)原則在《真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（以下簡稱“通則”）的基礎(chǔ)上，結(jié)合目前積累的經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)一步細(xì)化醫(yī)療器械真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析的一般要求。在當(dāng)前發(fā)展階段，真實(shí)世界證據(jù)在醫(yī)療器械臨床評價(jià)中，主要作為已有臨床證據(jù)的補(bǔ)充，不能取代現(xiàn)有臨床評價(jià)路徑。

二、真實(shí)世界研究類型及其應(yīng)用情形

(一)  實(shí)效性隨機(jī)對照試驗(yàn)

實(shí)效性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（pragmatic Randomized Controlled Trial， pRCT）是指在真實(shí)或接近真實(shí)醫(yī)療環(huán)境下，采用隨機(jī)、對照的設(shè)計(jì)比較臨床實(shí)踐中不同干預(yù)措施的治療結(jié)果的研究，其關(guān)注干預(yù)措施在常規(guī)臨床實(shí)踐中的效果。pRCT融合了隨機(jī)化和真實(shí)世界數(shù)據(jù)優(yōu)勢，較好地控制了混雜和偏倚，其研究結(jié)果可為干預(yù)措施效果評價(jià)提供高質(zhì)量的真實(shí)世界證據(jù)。pRCT的目的是衡量某種干預(yù)措施在常規(guī)臨床實(shí)踐中的效果，其研究人群入選標(biāo)準(zhǔn)通常較廣泛，人群代表性更好，但人群異質(zhì)性通常較高，檢驗(yàn)效能更低，適合需要生成在更廣泛人群和臨床情形中的臨床證據(jù)的應(yīng)用情形。例如，實(shí)效性隨機(jī)對照試驗(yàn)可提供器械在不同亞組患者人群中的安全性、有效性數(shù)據(jù)，為器械受益風(fēng)險(xiǎn)評估提供更多有效信息。

(二)  觀察性真實(shí)世界研究

1.描述性研究設(shè)計(jì)

常見的描述性研究設(shè)計(jì)包括橫斷面設(shè)計(jì)、病例報(bào)告和病例系列設(shè)計(jì)等，不用于統(tǒng)計(jì)學(xué)上的因果推斷。

在橫斷面研究中，全部測量在特定時(shí)點(diǎn)完成，主要用于描述接受了某種干預(yù)措施的患者基本特征及健康狀況、疾病恢復(fù)情況等分布情況，為后續(xù)研究提供線索。橫斷面設(shè)計(jì)可用于器械不良事件的描述性統(tǒng)計(jì)研究，如在某一時(shí)間點(diǎn)調(diào)查某類醫(yī)療器械相關(guān)的壓瘡發(fā)生情況等；描述不同特征人群的器械臨床使用效果。病例報(bào)告用于描述臨床一個(gè)或少數(shù)幾個(gè)病例的詳細(xì)臨床特征，通常不描述事物的集中趨勢或離散程度。病例系列研究是對多個(gè)病例資料進(jìn)行歸納和總結(jié)。

2.隊(duì)列設(shè)計(jì)

在器械安全有效性評價(jià)中，隊(duì)列研究是將某一特定人群按是否使用待研究器械分為不同的組別，追蹤觀察各組的結(jié)局發(fā)生的情況，比較各組間結(jié)局發(fā)生率差異，從而判定器械與結(jié)局之間有無因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)程度大小的一種觀察性研究方法。由于研究計(jì)劃制定先于收集數(shù)據(jù)和計(jì)劃實(shí)施，前瞻性隊(duì)列研究可更好地控制數(shù)據(jù)質(zhì)量。回顧性隊(duì)列研究中，數(shù)據(jù)已經(jīng)存在，完成研究時(shí)間短，但數(shù)據(jù)質(zhì)量可控性較差，使用之前建議對數(shù)據(jù)完整性和數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性進(jìn)行驗(yàn)證。雙向隊(duì)列研究指回顧性隊(duì)列研究觀察到“現(xiàn)在”后,再繼續(xù)前瞻性隨訪。隊(duì)列設(shè)計(jì)是觀察性真實(shí)世界研究中最常用的設(shè)計(jì)類型，應(yīng)用情形廣泛。目前基于登記數(shù)據(jù)庫開展的隊(duì)列研究越來越多，例如利用CathPCI登記數(shù)據(jù)庫開展Mynx血管閉合裝置與其他同類已上市產(chǎn)品對照的回顧性隊(duì)列研究；利用國家關(guān)節(jié)登記數(shù)據(jù)庫比較不同制造商設(shè)計(jì)關(guān)節(jié)假體的翻修率等；

3.病例對照及其衍生設(shè)計(jì)

病例對照研究是以發(fā)生了結(jié)局事件的患者作為病例組，未發(fā)生結(jié)局事件的患者作為對照組，比較病例組與對照組使用待研究器械的比例，從而研究待研究器械與結(jié)局事件之間的關(guān)聯(lián)性。當(dāng)待研究器械需觀察的臨床結(jié)局發(fā)生率較低時(shí)，采用實(shí)效性隨機(jī)對照試驗(yàn)或隊(duì)列設(shè)計(jì)所需樣本量過大而不具有可行性時(shí)，可考慮采用病例對照設(shè)計(jì)。

病例對照衍生設(shè)計(jì)包括巢式病例對照和病例隊(duì)列設(shè)計(jì)等，兩種衍生設(shè)計(jì)兼具隊(duì)列研究與病例對照研究的優(yōu)點(diǎn)，在結(jié)局發(fā)生前收集暴露因素、混雜因素等信息；試驗(yàn)組和對照組來源于同一人群，人群可比性更好；不需對隊(duì)列全部人群進(jìn)行測量?，F(xiàn)階段，基于登記數(shù)據(jù)庫開展巢式病例對照設(shè)計(jì)越來越多。

(三)   真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為單臂試驗(yàn)外部對照

外部對照是指從其他試驗(yàn)或歷史病例中找一組特征相似的研究對象，合成一個(gè)接受不同干預(yù)措施的對照組，真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為單臂試驗(yàn)外部對照是其中一種外部對照設(shè)計(jì)。本導(dǎo)則不包含該類型設(shè)計(jì)具體的使用情形以及研究設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)分析等要求，相關(guān)內(nèi)容另行制定指導(dǎo)原則。

三、真實(shí)世界研究方案設(shè)計(jì)考慮

(一)  研究背景和目的

根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期適用范圍和產(chǎn)品技術(shù)特征，結(jié)合已有的非臨床和臨床數(shù)據(jù)，闡明真實(shí)世界研究擬解決的安全有效性問題，明確研究目的。

(二)   可行性評估

在研究目的確定后，申請人需評估是否具備開展真實(shí)世界研究的客觀條件，主要考慮現(xiàn)有經(jīng)驗(yàn)和知識積累是否足以事先確定影響臨床結(jié)局的混雜變量，以及所需變量數(shù)據(jù)是否可及、數(shù)據(jù)量和數(shù)據(jù)質(zhì)量是否充分。

是否可事先確定影響臨床結(jié)局的變量取決于現(xiàn)階段對疾病、診療方法、器械臨床相關(guān)知識和經(jīng)驗(yàn)的積累程度，對于研究經(jīng)驗(yàn)和知識積累還不充分的領(lǐng)域，申請人無法確保鑒別出對結(jié)局有重要影響的全部變量，開展觀察性真實(shí)世界研究時(shí)不能排除存在未測量或未調(diào)整混雜變量，研究結(jié)果的偏倚大小無法判定，結(jié)論穩(wěn)健性難以保證。

其次，需評估變量數(shù)據(jù)是否可及和質(zhì)量是否充分。在真實(shí)世界中，數(shù)據(jù)缺失較為常見。來源于真實(shí)世界的數(shù)據(jù)可能缺乏院外隨訪數(shù)據(jù)、結(jié)局指標(biāo)（如功能評分、疼痛評分等）、影像學(xué)檢查等。除此之外，還需考慮真實(shí)世界數(shù)據(jù)觀察時(shí)間是否滿足研究目的，樣本是否具有代表性以及樣本量是否可保證足夠的檢驗(yàn)效能，現(xiàn)有數(shù)據(jù)質(zhì)量是否可滿足統(tǒng)計(jì)分析要求等。

(三)   確定恰當(dāng)?shù)恼鎸?shí)世界研究設(shè)計(jì)類型

申請人根據(jù)確定的研究目的，參考第二章內(nèi)容，選擇恰當(dāng)?shù)难芯吭O(shè)計(jì)類型。如上所述，存在不同的真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)類型，包括試驗(yàn)性的pRCT，觀察性的隊(duì)列研究、病例對照、巢式病例對照設(shè)計(jì)等，不同設(shè)計(jì)特點(diǎn)不同，適合應(yīng)用的場景不同。

(四)   研究流程圖

考慮到不同類型真實(shí)世界研究實(shí)施過程存在差異，建議將實(shí)施過程以流程圖的形式呈現(xiàn)，流程圖按照時(shí)間順序呈現(xiàn)研究過程中各具體步驟（如人群篩選、接受干預(yù)措施、檢驗(yàn)檢查等）。

(五)   定義研究人群

研究方案需預(yù)先規(guī)定研究人群的定義，定義清晰明確，避免歧義和模糊的表達(dá)，預(yù)先規(guī)定清晰的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。

對于回顧性研究設(shè)計(jì)，需注意采用數(shù)據(jù)源對預(yù)期適用人群的代表性。對于有多次器械使用記錄的人群，需預(yù)先規(guī)定納入研究的清晰標(biāo)準(zhǔn)，如在使用該器械前6個(gè)月無使用同類器械的記錄，或?qū)⒈┞抖x為首次使用器械。使用不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)會導(dǎo)致納入實(shí)際不符合研究要求的人群，不同標(biāo)準(zhǔn)下的診斷結(jié)果也會影響統(tǒng)計(jì)結(jié)果的準(zhǔn)確性，建議在設(shè)計(jì)階段核實(shí)不同臨床機(jī)構(gòu)是否采用了相同的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

(六)   器械暴露

pRCT與傳統(tǒng)RCT均采用隨機(jī)方式?jīng)Q定器械暴露與否，但對于觀察性真實(shí)世界研究，患者具體使用何種器械并非通過隨機(jī)分組決定，而是在真實(shí)世界中根據(jù)實(shí)際情況（如醫(yī)生偏好、患者病情）而定，存在選擇偏倚風(fēng)險(xiǎn)，需注意對此進(jìn)行評估。

對于回顧性真實(shí)世界數(shù)據(jù)，通常通過數(shù)據(jù)中使用器械的記錄（如費(fèi)用清單、手術(shù)記錄）來判斷患者具體使用了何種器械，需核實(shí)器械信息記錄是否完整、準(zhǔn)確，至少需包括器械制造商、型號規(guī)格信息。建議對器械暴露信息的準(zhǔn)確性進(jìn)行驗(yàn)證，例如納入已知使用和未使用的患者，通過回顧性數(shù)據(jù)判定是否使用器械，最終以判定結(jié)果與患者真實(shí)是否使用器械進(jìn)行比對驗(yàn)證回顧性數(shù)據(jù)判定器械暴露的準(zhǔn)確性。

(七)   對照組

實(shí)效性隨機(jī)對照設(shè)計(jì)中，通過隨機(jī)分組形成對照組。對于觀察性真實(shí)世界設(shè)計(jì)，如隊(duì)列研究、病例對照等，需根據(jù)研究目的以及設(shè)計(jì)類型，采用恰當(dāng)?shù)姆绞叫纬蓪φ战M，盡可能確?；祀s變量在組間分布均衡是設(shè)置對照組的基本原則。根據(jù)研究目的，對照組可以是單一或多個(gè)制造商已上市同類產(chǎn)品，也可以是非器械類型的其他干預(yù)措施，以及安慰劑組。

隊(duì)列研究設(shè)計(jì)中，依據(jù)研究目的可選擇使用了其他同類已上市產(chǎn)品的患者構(gòu)成對照組人群，也可選擇未使用同類器械而使用了藥品或其他診療方法的患者構(gòu)成對照組人群；病例對照設(shè)計(jì)中，通常采用匹配的方法為病例組構(gòu)建相應(yīng)的對照組，病例對照、巢式病例對照、病例隊(duì)列具體匹配的方式有所不同，具體可見第二章“病例對照及其衍生設(shè)計(jì)”內(nèi)容。

(八)   評價(jià)指標(biāo)

在方案中明確規(guī)定各評價(jià)指標(biāo)的觀察目的、定義、觀察時(shí)間點(diǎn)、指標(biāo)類型、測定方法、計(jì)算公式（如適用）、判定標(biāo)準(zhǔn)（適用于定性指標(biāo)和等級指標(biāo)）等，并明確規(guī)定主要評價(jià)指標(biāo)和次要評價(jià)指標(biāo)。

對于回顧性真實(shí)世界研究，需注意確保不同臨床機(jī)構(gòu)對結(jié)局的定義相同，不漏記患者發(fā)生的結(jié)局事件。建議盡量選擇客觀指標(biāo)，如死亡等，避免功能性評分等測量偏倚風(fēng)險(xiǎn)較大的主觀性評價(jià)指標(biāo)。

(九)   數(shù)據(jù)收集

建議制定完善的病例報(bào)告表和變量詞典，依據(jù)病例報(bào)告表和變量詞典收集和記錄數(shù)據(jù)。

對于回顧性真實(shí)世界研究，需列明擬采用的數(shù)據(jù)源基本情況，包括所含的字段信息、患者數(shù)量、數(shù)據(jù)缺失、數(shù)據(jù)記錄準(zhǔn)確性等數(shù)據(jù)質(zhì)量信息。方案中明確數(shù)據(jù)清洗的步驟與方法，若涉及多個(gè)數(shù)據(jù)庫，方案中需明確鏈接的具體方法，以及數(shù)據(jù)鏈接準(zhǔn)確性的驗(yàn)證方法。提取診斷、臨床結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)時(shí)，提供清晰具體的定義。非手動提取數(shù)據(jù)時(shí)，需提供各變量提取的具體算法，并對其判斷的準(zhǔn)確性進(jìn)行驗(yàn)證。注意在構(gòu)建研究結(jié)局篩選的算法時(shí)，關(guān)注隨訪時(shí)間設(shè)計(jì)的合理性，原則上，目標(biāo)臨床結(jié)局的發(fā)生時(shí)間與干預(yù)實(shí)施之間有足夠長的時(shí)間間隔（與疾病自然進(jìn)程相比較），如果在干預(yù)實(shí)施后的很短時(shí)間內(nèi)即發(fā)生結(jié)局，此結(jié)局可能與干預(yù)無關(guān)，如果沒有加以區(qū)分的話，可能引入新的偏倚。

(十)   確定需調(diào)整的混雜變量

未采用隨機(jī)分組的真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)需預(yù)先確定需調(diào)整的混雜變量，原則上需識別全部混雜變量，以便在設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析階段對混雜偏倚進(jìn)行控制。通?？砂凑找韵氯龡l標(biāo)準(zhǔn)判斷為混雜變量：（1）該變量與結(jié)局變量存在因果關(guān)系；（2）該變量與分組變量（暴露變量）存在關(guān)聯(lián)；（3）該變量不是分組變量與結(jié)局變量因果路徑中的中間變量。建議首先制定合理的變量篩選流程，基于既往積累的專業(yè)知識和臨床經(jīng)驗(yàn)確定混雜變量，建議通過與臨床專家團(tuán)隊(duì)進(jìn)行討論和確認(rèn)。對于最終仍不能確認(rèn)是否應(yīng)納入的變量，可對納入和不納入情形開展敏感性分析。列明全部變量納入或不納入調(diào)整的理由，提供支持性資料。在實(shí)際操作過程建議持保守的變量篩選態(tài)度，確定與治療分配和結(jié)局變量均無關(guān)的變量才從模型中剔除，但也需注意避免納入碰撞節(jié)點(diǎn)變量、工具變量、中間變量。為清晰地展現(xiàn)各變量之間的因果關(guān)系，可使用有向無環(huán)圖呈現(xiàn)。

(十一)     隨訪時(shí)間

通常情況下，將暴露于感興趣器械的時(shí)間定為研究開始時(shí)間，研究結(jié)束時(shí)間則取決于隨訪或觀察時(shí)間是否足以回答研究問題。對于植入性器械，通常為植入手術(shù)完成后第一天作為起始隨訪時(shí)間，對于多次治療為一個(gè)完整療程的器械，起始隨訪時(shí)間需為療程結(jié)束后的第一天，注意治療過程中的安全性事件也需觀察。

(十二)     計(jì)算樣本量和檢驗(yàn)效能

對于回顧性真實(shí)世界研究，可基于可用的樣本量估算檢驗(yàn)效能。對于前瞻性真實(shí)世界研究，可基于預(yù)估的參數(shù)計(jì)算樣本量。不同研究設(shè)計(jì)估算樣本量的方式不同，例如，橫斷面研究可基于預(yù)期達(dá)到的置信區(qū)間寬窄估算樣本量，有對照組的研究設(shè)計(jì)基于組間比較差異、相對風(fēng)險(xiǎn)度、優(yōu)勢比等估算樣本量。

對于涉及變量調(diào)整的真實(shí)世界研究，由于需預(yù)先估計(jì)的參數(shù)較多，某些參數(shù)估算可能缺乏文獻(xiàn)數(shù)據(jù)支持，樣本量估算相較于傳統(tǒng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)復(fù)雜，需考慮的因素更多。例如，對于基于傾向性評分的分層調(diào)整統(tǒng)計(jì)需考慮層內(nèi)效應(yīng)值大?。ㄈ缬行?、比值比、發(fā)生率等）、每層試驗(yàn)組分配概率、傾向性評分重疊程度等。

(十三)     質(zhì)量控制

1.數(shù)據(jù)質(zhì)量

按照通則內(nèi)容，數(shù)據(jù)質(zhì)量可從代表性、完整性、準(zhǔn)確性、真實(shí)性、一致性和可重復(fù)性進(jìn)行評價(jià)，具體評價(jià)內(nèi)容見通則第三章內(nèi)容，申請人需對所用數(shù)據(jù)源質(zhì)量按照以上6個(gè)方面進(jìn)行評價(jià)，并將各個(gè)維度的評價(jià)結(jié)果以表格的形式呈現(xiàn)。

2.偏倚風(fēng)險(xiǎn)

在真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)、實(shí)施、分析和報(bào)告等各階段均可能存在偏倚，申請人可從選擇偏倚、信息偏倚和混雜偏倚三方面，在真實(shí)世界研究方案中詳細(xì)描述用來控制不同偏倚風(fēng)險(xiǎn)的措施。對于觀察性真實(shí)世界研究，可參考非隨機(jī)干預(yù)性臨床研究ROBINS-I評價(jià)工具對整體研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估。以下僅列舉部分真實(shí)世界研究中的偏倚類型：

(1)       研究人群缺乏代表性

在設(shè)計(jì)階段，設(shè)置合理的入排標(biāo)準(zhǔn)亦非常重要，研究的入排標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置考慮納入的人群是否可代表產(chǎn)品預(yù)期適用范圍，pRCT通常采用較寬松的入排標(biāo)準(zhǔn)，因此其更少受入排標(biāo)準(zhǔn)造成的選擇偏倚影響。對于前瞻性研究，建議采用連續(xù)入組的方式，以避免挑選患者。對于某些易受臨床機(jī)構(gòu)和醫(yī)生水平影響的器械，建議采用多中心設(shè)計(jì)。對于設(shè)置對照的研究，尤其是病例對照設(shè)計(jì)，需在設(shè)計(jì)中避免入院偏倚的措施，如實(shí)驗(yàn)組和對照組人群從相同人群中抽樣確定。

(2)       混雜偏倚

混雜偏倚是指暴露因素與干預(yù)措施的相關(guān)（關(guān)聯(lián)）程度受到其他因素的歪曲或干擾，使得呈現(xiàn)的研究變量與評價(jià)指標(biāo)或結(jié)局變量的關(guān)系不是真實(shí)的，而是疊加了混雜效應(yīng)的具有偏差的關(guān)系。

隨機(jī)是控制混雜的有力手段，可同時(shí)均衡可測量和不可測量混雜因素。由于絕大多數(shù)真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)（pRCT除外）不采用隨機(jī)，可在分析階段考慮使用限制、配對和分層設(shè)計(jì)等其他方法控制混雜。在分析階段，還可應(yīng)用各種調(diào)整統(tǒng)計(jì)方法（如分層分析、多變量回歸分析、基于傾向性評分的調(diào)整方法等）對混雜進(jìn)行控制。

(3)       干預(yù)措施偏離

在真實(shí)世界研究中，治療中途由于多種原因干預(yù)措施可能發(fā)生偏離，例如患者主動要求更換治療方式、醫(yī)生改變治療策略等，多次治療的干預(yù)措施（如血液透析）或治療時(shí)間長的干預(yù)措施（如呼吸機(jī)、體外膜肺氧合器），有更大可能出現(xiàn)干預(yù)措施偏離。在開展真實(shí)世界研究時(shí)，需提前考慮待研究器械出現(xiàn)此類偏倚風(fēng)險(xiǎn)的程度大小，若存在不可忽視的干預(yù)措施偏倚風(fēng)險(xiǎn)，在選擇真實(shí)世界數(shù)據(jù)源時(shí)，需考慮該數(shù)據(jù)源是否詳盡和準(zhǔn)確地記錄所用治療方式及其治療途中發(fā)生的變化。

在臨床實(shí)踐中，還可能出現(xiàn)干預(yù)措施記錄錯(cuò)誤，如所用的器械制造商、型號規(guī)格記錄錯(cuò)誤，導(dǎo)致干預(yù)措施相關(guān)的信息偏倚，當(dāng)懷疑存在記錄錯(cuò)誤的可能時(shí)，可考慮通過患者如影像學(xué)下植入物形態(tài)、標(biāo)記點(diǎn)特征、費(fèi)用單上的價(jià)格等其他信息進(jìn)行驗(yàn)證。

(4)       測量偏倚

在真實(shí)世界研究中，準(zhǔn)確和精準(zhǔn)的測量是降低信息偏倚的重要措施。施加盲法可幫助克服來自申請人或受試者主觀因素所導(dǎo)致的測量偏倚，施盲存在困難時(shí)，盡可能選擇客觀的硬終點(diǎn)指標(biāo)（如死亡等）。在實(shí)施過程中，制定詳細(xì)的操作手冊、培訓(xùn)工作人員、標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)收集程序和監(jiān)測數(shù)據(jù)收集活動、使用統(tǒng)一的方法收集、測量和解釋信息；適用的條件下，可設(shè)置第三方獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會或統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范指標(biāo)測量結(jié)果；當(dāng)懷疑數(shù)據(jù)測量不準(zhǔn)確時(shí)，開展數(shù)據(jù)核查。除以上通常考慮的措施，還需根據(jù)可能出現(xiàn)的具體測量偏倚類型，規(guī)定相應(yīng)措施。

針對受試者來源的測量偏倚：需設(shè)置充分的培訓(xùn)，使受試者能正確理解問題，準(zhǔn)確回答問題。

針對評價(jià)者來源的測量偏倚：可通過使用多個(gè)評價(jià)者平行測量降低該種測量偏倚，雖然在真實(shí)世界研究中更多的還是一個(gè)人（即主治醫(yī)師）完成了相關(guān)測量或評價(jià)活動，但某些情況下（如基于影像的測量），可以事后由其他評價(jià)者再次測量。

針對評價(jià)工具來源的測量偏倚：使用信效度經(jīng)過驗(yàn)證的測量方法，使用精準(zhǔn)的儀器等。

(5)       回憶偏倚

盡量在設(shè)計(jì)階段避免采用研究人群回憶的方式收集信息，盡量在數(shù)據(jù)產(chǎn)生時(shí)即記錄至文檔中。巢式病例對照設(shè)計(jì)可避免傳統(tǒng)病例對照通過回憶獲得干預(yù)措施、基線數(shù)據(jù)等帶來的回憶偏倚。

有些情況下，查看患者其他健康醫(yī)療資料可能有助于確認(rèn)患者回憶是否準(zhǔn)確。例如，如果患者回憶稱自身接受干預(yù)措施后，有疼痛或發(fā)炎，可通過審閱該患者對應(yīng)日期健康記錄、服藥記錄、電子病歷資料看是否存在一些相關(guān)信息，以進(jìn)一步佐證。

(6)       失訪導(dǎo)致的選擇偏倚

需在真實(shí)世界研究方案中盡可能設(shè)置充分的預(yù)防失訪的措施，包括發(fā)生失訪后可采用的補(bǔ)救措施，如通過額外的隨訪方式（如電話、登門拜訪）彌補(bǔ)相關(guān)數(shù)據(jù)，與其他數(shù)據(jù)源（如醫(yī)保數(shù)據(jù)、死亡登記數(shù)據(jù)等）鏈接等；

針對使用回顧性數(shù)據(jù)時(shí)可能存在的數(shù)據(jù)缺失情況，需在研究方案中預(yù)先明確數(shù)據(jù)缺失處理的方法和原則。針對缺失數(shù)據(jù)，需盡可能調(diào)查清楚失訪的原因，若失訪與干預(yù)措施或結(jié)局無關(guān)，可根據(jù)方案中預(yù)先規(guī)定的填補(bǔ)方法和原則進(jìn)行填補(bǔ)。也可采用保守的方式進(jìn)行填補(bǔ)，例如，實(shí)驗(yàn)組填補(bǔ)為無效，對照組填補(bǔ)為有效。

(7)       報(bào)告偏倚

選擇性呈現(xiàn)有利的結(jié)果會造成選擇報(bào)告偏倚，避免報(bào)告偏倚的最佳方法是在方案或統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中預(yù)先規(guī)定，建議將方案在公共網(wǎng)站（如中國臨床試驗(yàn)注冊中心、ClinicalTrials.gov等）預(yù)先注冊。

對于使用回顧性數(shù)據(jù)開展真實(shí)世界研究的情形，申請人需在設(shè)置措施保證在正式統(tǒng)計(jì)分析前研究人員不可接觸結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)，避免研究人員在研究開始前為得到期望的統(tǒng)計(jì)結(jié)果開展數(shù)據(jù)挖掘行為。例如，在應(yīng)用基于傾向性評分的統(tǒng)計(jì)分析方法時(shí)，可采取兩階段設(shè)計(jì)。第一階段需構(gòu)建結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)防火墻、確定獨(dú)立的統(tǒng)計(jì)人員、確定混雜變量、建立傾向性評分估計(jì)模型，直至第一階段達(dá)到令人滿意的混雜變量平衡后，再在第二階段制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃。

(8)       未測量混雜偏倚

如果所有混雜因素均已收集并正確建模，且樣本量足夠，則可通過適當(dāng)分析方法來減少或消除估計(jì)偏差。然而在實(shí)踐中難以獲知全部混雜因素?cái)?shù)據(jù)，且部分混雜因素未或不能測量，由此帶來的偏倚稱為未測量混雜偏倚。未測量混雜效應(yīng)大小難以估計(jì)，可嘗試通過敏感性分析評估它對結(jié)論的潛在影響。

3.評估偏倚方向和大小

偏倚具有方向性，即低估或高估干預(yù)措施的效應(yīng)值，偏倚亦有程度大小之分，有些相對較小的偏倚可能不會影響研究結(jié)論。在完成研究后，建議回顧總結(jié)研究過程中仍然存在的偏倚，并評估對證據(jù)強(qiáng)度的影響。

如何評估偏倚因具體研究而異，例如對于失訪造成的選擇偏倚，對比失訪研究人群特征與未失訪研究人群特征，可能由于發(fā)現(xiàn)是干預(yù)措施效果不佳導(dǎo)致的失訪，從而確定了偏倚存在以及偏倚的方向大小。對于測量偏倚，可使用一些統(tǒng)計(jì)指標(biāo)（如組內(nèi)相關(guān)系數(shù)、符合率等）對比不同人、不同臨床機(jī)構(gòu)的測量值幫助評價(jià)測量偏倚。

(十四)     倫理審查和知情同意

真實(shí)世界研究倫理審查和知情同意需符合《世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言》和《涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》等相關(guān)法規(guī)和指南的規(guī)定。

四、真實(shí)世界研究統(tǒng)計(jì)分析

(一)  統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃

真實(shí)世界研究需要包括詳細(xì)具體的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，該部分需明確具體采用的統(tǒng)計(jì)方法和參數(shù)設(shè)定，以及統(tǒng)計(jì)方法和參數(shù)設(shè)定的理由和依據(jù)。相比于傳統(tǒng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，真實(shí)世界研究由于控制偏倚的原因，更常涉及混雜效應(yīng)調(diào)整性的統(tǒng)計(jì)分析方法。相同的數(shù)據(jù)使用不同的分析方法，結(jié)果數(shù)值通常是不同的，若統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果與設(shè)定的研究成功數(shù)值相接近時(shí)，可能存在不同方法研究結(jié)論不同的情形。即使使用相同的統(tǒng)計(jì)方法，由于參數(shù)選擇等細(xì)微差異，也可能導(dǎo)致結(jié)果不同。因此需盡可能詳細(xì)具體提前規(guī)定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的詳細(xì)程度需能確保按照計(jì)劃執(zhí)行分析時(shí)，不會存在可由分析人員自由選擇分析方法和參數(shù)的情形。

(二)  分析數(shù)據(jù)集

預(yù)先根據(jù)不同的分析目的定義不同的數(shù)據(jù)集，如有效性數(shù)據(jù)集和安全性數(shù)據(jù)集、亞組分析數(shù)據(jù)集等。

(三)  混雜調(diào)整統(tǒng)計(jì)分析

1.分層分析

分層分析是一種常用的控制混雜因素的方法，需在方案中預(yù)先規(guī)定層數(shù)的具體劃分原則，明確具體使用的統(tǒng)計(jì)方法，如Mantel- Haenszel法，若使用其他加權(quán)統(tǒng)計(jì)方法，明確方法的出處。

2.多變量回歸分析

多變量線性回歸分析需預(yù)先規(guī)定納入的自變量，確定的混雜變量均需納入到模型中去，當(dāng)無法在設(shè)計(jì)階段確定具體的自變量時(shí)，需在方案中明確具體的規(guī)則，遵循該規(guī)則確定納入模型中的變量具有唯一性。多變量回歸分析中納入的研究對象（及病例）的數(shù)量需滿足模型中需要估計(jì)的參數(shù)所需的例數(shù)，一般研究對象的數(shù)量至少為20～30倍于協(xié)變量的個(gè)數(shù)，發(fā)生結(jié)局事件的患者數(shù)量建議至少為10倍的協(xié)變量數(shù)。除此之外，需檢驗(yàn)所使用模型的基本假設(shè)是否成立，如殘差獨(dú)立、期望為零、方差齊、分布假設(shè)、線性假設(shè)、Cox回歸等比例風(fēng)險(xiǎn)假設(shè)等；恰當(dāng)?shù)靥幚矶嘀毓簿€性、交互作用；線性回歸模型需具有可接受的擬合優(yōu)度，需預(yù)先明確評估模型擬合優(yōu)度的指標(biāo)（多重決定系數(shù)、殘差均方、馬洛斯Cp統(tǒng)計(jì)量、赤池信息準(zhǔn)則和貝葉斯信息準(zhǔn)則等）、可接受閾值及其確定依據(jù)。

需預(yù)先明確多重共線性檢驗(yàn)參數(shù)，如相關(guān)系數(shù)、方差膨脹因子、基于特征值的條件數(shù)等，預(yù)先明確判定是否存在多重共線性的閾值，以及閾值設(shè)定的依據(jù)，對于多重共線性的后續(xù)處理原則需有合理充分的論述。由于不能很好地探測比兩兩回歸變量更復(fù)雜的多重共線性關(guān)系，不建議僅使用相關(guān)系數(shù)檢驗(yàn)多重共線性。

是否納入交互作用項(xiàng)需考慮專業(yè)知識和經(jīng)驗(yàn)方面、統(tǒng)計(jì)分析兩方面。在專業(yè)知識和經(jīng)驗(yàn)方面，如果已經(jīng)存在先驗(yàn)信息顯示回歸變量間存在交互作用，或者專業(yè)知識可判斷某變量與另一變量存在交互作用，需將該交互項(xiàng)納入模型。若交互項(xiàng)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但從專業(yè)無法判斷交互作用是否真實(shí)存在，建議納入和不納入均開展統(tǒng)計(jì)分析，作為敏感性分析。

對于使用相對危險(xiǎn)統(tǒng)計(jì)指標(biāo)的多變量回歸模型，如優(yōu)勢比（odds ratio）和風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio）等，相對值不如率差、均值差等臨床意義直觀，需注意對這些指標(biāo)大小的臨床意義解釋。預(yù)先在方案中明確判定研究假設(shè)成立的閾值。

3.基于傾向性評分的調(diào)整方法

基于傾向性評分的研究建議設(shè)計(jì)為兩個(gè)獨(dú)立的階段，第一階段主要內(nèi)容包括識別全部混雜變量、估計(jì)樣本量、構(gòu)建結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)防火墻、確定獨(dú)立的統(tǒng)計(jì)人員、建立傾向性評分估計(jì)模型，過程中存在迭代，直至達(dá)到令人滿意的協(xié)變量均衡為止，整個(gè)過程對結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)保持盲態(tài)；第一階段主要目的是實(shí)現(xiàn)試驗(yàn)組和對照組組間均衡。第二階段則是應(yīng)用傾向性評分估計(jì)干預(yù)措施效應(yīng)值，包括分層、匹配、逆加權(quán)和回歸等方法。

在傾向性評分第一階段（即尋找傾向性得分在組間均衡的階段），部分特征人群由于未能在組間分布均衡而被剔除，此時(shí)需注意剔除部分人群后研究結(jié)論的外推性，需對過程有明確的記錄，并對研究結(jié)論外推性有充分的論述。建議將研究器械組中的所有受試者都包括在分析人群中，在傾向性評分未得到均衡的情況下，可增加對照組數(shù)據(jù)源。

需預(yù)先明確效應(yīng)值估計(jì)采用的方法及相關(guān)參數(shù)。對于分層法，需預(yù)先明確分層具體劃分，以及判定協(xié)變量組間均衡的閾值及其依據(jù)，層權(quán)重系數(shù)計(jì)算方式等；對于匹配法，需預(yù)先明確試驗(yàn)組和對照組匹配比例（如1:1或1:n）、采用的匹配法（如精確匹配法、最近鄰匹配法、卡尺匹配法等）、匹配成功判定閾值及其依據(jù)，通常單個(gè)患者數(shù)據(jù)僅用于1次匹配。

不推薦逆加權(quán)和回歸法。逆加權(quán)基于傾向性評分決定個(gè)體的權(quán)重系數(shù)，實(shí)現(xiàn)對效應(yīng)值的加權(quán)，其在傾向性評分接近0或1的情形下權(quán)重會過大或過小，且逆加權(quán)對于傾向性得分模型準(zhǔn)確性要求很高?；貧w法將傾向性評分直接納入到模型中，假設(shè)結(jié)局變量與組別、傾向性評分的回歸模型是正確的，這通常難以被證實(shí)。與逆加權(quán)相同，其對傾向性得分模型準(zhǔn)確性更敏感，同時(shí)回歸法在設(shè)計(jì)階段難以對結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)保持盲態(tài)。

4.其他調(diào)整方法

用于控制混雜的調(diào)整方法還包括邊際結(jié)構(gòu)模型、工具變量和結(jié)構(gòu)方程模型等較復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)方法，目前在醫(yī)療器械臨床評價(jià)中的實(shí)際應(yīng)用較少。

(四)  處理數(shù)據(jù)缺失

多種原因可導(dǎo)致數(shù)據(jù)缺失，如依從性差、缺乏改善、副作用、治療體驗(yàn)差以及與研究無關(guān)的外部因素等，合理處理數(shù)據(jù)缺失，需首先探究和明確數(shù)據(jù)缺失機(jī)制，根據(jù)缺失機(jī)制采用相應(yīng)統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行處理。數(shù)據(jù)缺失與所有已測或未測的變量無關(guān)為完全隨機(jī)缺失，其不會引入偏倚；與已測的變量相關(guān),但不受未測的數(shù)據(jù)的影響的數(shù)據(jù)缺失為隨機(jī)缺失；缺失數(shù)據(jù)與其自身有關(guān)的成為非隨機(jī)缺失，如由于療效差或副作用導(dǎo)致的數(shù)據(jù)缺失。

應(yīng)對缺失數(shù)據(jù)的最佳策略是通過合理的研究設(shè)計(jì)和高質(zhì)量實(shí)施預(yù)防數(shù)據(jù)缺失。對于前瞻性真實(shí)世界研究，可通過篩選具有經(jīng)驗(yàn)和負(fù)責(zé)的研究者、設(shè)置多種不同隨訪方式、采用陽性對照、采用易測量的結(jié)局指標(biāo)、合理的數(shù)據(jù)收集表和快捷的數(shù)據(jù)錄入方式、縮短研究時(shí)間、開展培訓(xùn)等減少數(shù)據(jù)缺失；對于使用回顧性真實(shí)世界研究，需評估數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)缺失程度。若數(shù)據(jù)缺失較多，或無法確定為完全隨機(jī)性缺失，不建議使用該數(shù)據(jù)源開展真實(shí)世界研究。

目前缺失數(shù)據(jù)填補(bǔ)法可分為單一填補(bǔ)和多重填補(bǔ)法兩大類，需預(yù)先規(guī)定缺失數(shù)據(jù)具體的處理方法。單一填補(bǔ)法推薦使用保守的結(jié)轉(zhuǎn)法，例如將試驗(yàn)組缺失值均填補(bǔ)為無效，對照組缺失值均填補(bǔ)為有效；需注意單一填補(bǔ)法將減小方差，參數(shù)精度將被高估，體現(xiàn)為置信區(qū)間縮窄。對于多重填補(bǔ)，需預(yù)先規(guī)定填補(bǔ)模型、分析模型、插補(bǔ)次數(shù)、合并規(guī)則及相應(yīng)確定依據(jù)。預(yù)先規(guī)定插補(bǔ)和分析模型的模型診斷方法及診斷指標(biāo)，如缺失信息比例、相對增加的方差、相對效率和參數(shù)穩(wěn)定性等。

(五)  亞組分析

若納入研究的人群存在異質(zhì)性，可考慮開展亞組分析，探索在不同亞組中，效應(yīng)值的大小是否一致。若不一致，需注意此時(shí)研究結(jié)論對預(yù)期人群的外推性，避免產(chǎn)品在部分人群中具有顯著的療效，而在另外部分人群中無效。納排標(biāo)準(zhǔn)越寬，更容易出現(xiàn)異質(zhì)性，可基于既往研究經(jīng)驗(yàn)和知識預(yù)先在方案中確定亞組分析，未預(yù)先規(guī)定會降低亞組分析結(jié)果的可信度。

(六)  敏感性分析

敏感性分析用于評估研究結(jié)果穩(wěn)健性，在多種不同情形下均可能需開展敏感性分析，尤其對于觀察性真實(shí)世界研究。真實(shí)世界研究中敏感性分析常見的應(yīng)用情形包括違背模型假設(shè)、統(tǒng)計(jì)方法（如是否納入交互項(xiàng)、共線性變量處理等）、變量選擇、評估未被測量混雜的影響、評估干預(yù)偏離的影響、數(shù)據(jù)缺失填補(bǔ)、矛盾數(shù)據(jù)處理、離群值、變量定義不一致、不同人群亞組、基線不均衡等。需報(bào)告全部的敏感性分析結(jié)果，不能選擇性報(bào)告。若敏感性分析的結(jié)果與主要分析的結(jié)果不一致，提示研究結(jié)論穩(wěn)健性不夠，可能需開展額外的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

五、研究報(bào)告

研究報(bào)告需遵循完整、準(zhǔn)確、規(guī)范的總體原則。不同類型真實(shí)世界研究報(bào)告內(nèi)容存在差異，pRCT研究報(bào)告內(nèi)容可參考實(shí)效性試驗(yàn)CONSORT指南，隊(duì)列設(shè)計(jì)、病例對照設(shè)計(jì)等觀察性研究可參考STROBE指南，也可以參考其他適用的文件，如STaRT-RWE清單，以確保臨床報(bào)告要素完整。在以上的考慮基礎(chǔ)上，需特別注意以下內(nèi)容：

(一)  篩選流程圖:提供相應(yīng)研究對象的篩選流程圖，說明研究過程中如何從原始數(shù)據(jù)庫中逐步篩選出合格的分析對象，給出原始數(shù)據(jù)庫的樣本量、每一個(gè)步驟排除的研究對象數(shù)目、相應(yīng)的排除原因以及最后納入分析的研究對象樣本量；

(二)  數(shù)據(jù)源基本特征描述：包括人群代表性、數(shù)據(jù)質(zhì)量等；該數(shù)據(jù)源自身質(zhì)控措施，基于該數(shù)據(jù)源發(fā)表的高水平文獻(xiàn)等信息。

(三)  人群基本特征描述：詳細(xì)描述研究對象的基線特征，各組病例入選時(shí)的基線特征，基線數(shù)據(jù)是否平衡。

(四)  變量數(shù)據(jù)提?。禾峁⒈┞丁⒔Y(jié)局、混雜因素和效應(yīng)修飾因子等變量的具體定義，若采取自動方法從觀察性數(shù)據(jù)庫中提取變量數(shù)據(jù)，列明各變量具體的提取算法，提供相應(yīng)算法的準(zhǔn)確性驗(yàn)證資料。

(五)  伴隨用藥、伴隨治療統(tǒng)計(jì)：記錄和統(tǒng)計(jì)其他干預(yù)措施（藥物治療及其他診療方法）使用情況。

(六)  按照方案開展統(tǒng)計(jì)分析，呈現(xiàn)所有統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，包括：主分析結(jié)果、有效性分析結(jié)果、安全性分析結(jié)果、亞組分析結(jié)果、期中分析結(jié)果、敏感性分析結(jié)果；

(七)  數(shù)據(jù)缺失處理：描述缺失數(shù)據(jù)的數(shù)量及具體情況，列明缺失處理情況，與方案規(guī)定的符合性。若與方案規(guī)定的數(shù)據(jù)缺失處理方法不一致，提供合理的理由。

(八)  矛盾數(shù)據(jù)處理：描述不同來源數(shù)據(jù)重要信息的統(tǒng)計(jì)量，針對矛盾數(shù)據(jù)的敏感性分析結(jié)果

(九)  偏倚風(fēng)險(xiǎn)及控制情況：以表格的形式列出可能存在的全部偏倚，針對偏倚逐個(gè)列出降低/消除偏倚的措施，并對應(yīng)列出采取措施后殘留的偏倚風(fēng)險(xiǎn)大小評估。

(十)  討論和結(jié)論：討論研究局限性，考慮潛在偏倚來源或不精確性。討論潛在偏倚的方向和大??；討論研究結(jié)果的外推性（外部有效性）；結(jié)合研究目標(biāo)、局限性、多種分析方法、相似研究的結(jié)果和其他相關(guān)證據(jù)，對結(jié)果進(jìn)行謹(jǐn)慎、全面的解釋。

六、參考文獻(xiàn)

[1]國家藥品監(jiān)督管理局.真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）：國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）的通告.2020年第77號[Z].

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