為幫助醫(yī)療器械注冊申請人更好地理解法規(guī)、規(guī)章、指導(dǎo)原則等配套文件的要求，上海器審中心統(tǒng)計了2022年度上海市第二類醫(yī)療器械注冊技術(shù)審評發(fā)補(bǔ)中的常見問題（無源醫(yī)療器械），并進(jìn)行了歸類與剖析，以幫助注冊申請人提高注冊申報資料的科學(xué)性與合規(guī)性，提高注冊申報的質(zhì)量和效率。

一、2022年上海市第二類無源醫(yī)療器械注冊常見問題發(fā)補(bǔ)統(tǒng)計

2022年度，上海市器審中心共受理無源產(chǎn)品注冊申報共249件。其中首次注冊發(fā)補(bǔ)率為100%，變更注冊發(fā)補(bǔ)率為43.47%，延續(xù)注冊發(fā)補(bǔ)率為33.7%。

按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（2021年第121號）的申報資料架構(gòu)，小編將發(fā)補(bǔ)內(nèi)容進(jìn)行了歸類和整理。首次發(fā)布內(nèi)容的發(fā)補(bǔ)率見下表。

二、2022年上海第二類醫(yī)療器械注冊常見發(fā)補(bǔ)問題分析（無源器械）

（一）綜述資料常見發(fā)補(bǔ)問題

1.醫(yī)療器械注冊單元

根據(jù)《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》的規(guī)定，產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)、適用范圍不同時，原則上劃分為不同注冊單元。例如，“液體敷料”存在西林瓶和預(yù)灌裝注射器兩種包裝形式，產(chǎn)品在結(jié)構(gòu)組成、使用方法存在較大差異，建議作為不同的注冊單元進(jìn)行注冊申報。

2.產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品名稱不符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》和《醫(yī)療器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》。例如，“血栓抽吸連接管”應(yīng)修改為“一次性使用吸引連接管”。

3.產(chǎn)品作用機(jī)理

產(chǎn)品的作用原理描述含糊不清，未提供詳細(xì)的作用機(jī)理說明或是各部件在產(chǎn)品中的功能、各組件連接方式。例如，“導(dǎo)引鞘組”的各組件如何配合以實現(xiàn)產(chǎn)品的預(yù)期用途，建議給出產(chǎn)品原理圖和清晰示意圖。

4.適用范圍

產(chǎn)品的適用范圍不規(guī)范，未能根據(jù)分類目錄、分類界定文件、免臨床評價目錄、已上市同類產(chǎn)品和產(chǎn)品臨床使用情況，規(guī)范產(chǎn)品適用范圍。例如，“負(fù)壓吸引連接管”與負(fù)壓吸引泵配合使用，根據(jù)臨床實際使用在適用范圍中明確配套使用的負(fù)壓源情況，給出產(chǎn)品能夠承受的最大負(fù)壓值。

5.結(jié)構(gòu)組成

產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成不明確，未能提供清晰示意圖。建議明確產(chǎn)品的具體結(jié)構(gòu)，提交產(chǎn)品示意圖，標(biāo)注主要尺寸和組件名稱以及產(chǎn)品各組成部分的清晰圖片。

6.型號規(guī)格

產(chǎn)品型號規(guī)格的設(shè)定依據(jù)不足、不同規(guī)格之間的劃分不明確，不同型號規(guī)格之間的差異描述不清楚。例如，“潤滑劑”規(guī)格從5mL到1000mL，需要補(bǔ)充提交臨床應(yīng)用依據(jù)，建議采用對比產(chǎn)品表對不同規(guī)格型號的結(jié)構(gòu)組成、功能、性能指標(biāo)加以描述。

7.原材料

缺少產(chǎn)品原材料符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的支持性資料。建議提供每個組件的原材料詳細(xì)信息，包括原材料的等級規(guī)格、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、供應(yīng)商和入廠檢驗要求；若生產(chǎn)過程中含有溶劑、粘結(jié)劑、添加劑等，應(yīng)進(jìn)一步明確。原材料如為液體，建議提供配比依據(jù)，不同配方可能影響產(chǎn)品的基本性能。

（二）非臨床資料常見發(fā)補(bǔ)問題

1.產(chǎn)品技術(shù)要求

型號規(guī)格常見問題主要是：未明確型號規(guī)格劃分依據(jù)。性能指標(biāo)發(fā)補(bǔ)問題有：①產(chǎn)品技術(shù)要求中的產(chǎn)品性能指標(biāo)低于適用的國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)；②未采用最新發(fā)布的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)；③與國行標(biāo)不一致或有缺漏適用項；④檢驗方法與國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)不一致且未提交充分驗證依據(jù)。

2.檢驗報告

檢驗報告的典型性覆蓋問題較為常見，如送檢樣品未能覆蓋全部的型號規(guī)格，建議除選擇典型型號進(jìn)行全性能檢驗外，還應(yīng)選擇其他型號進(jìn)行差異性能檢驗。

3.性能研究

①申請人往往對于產(chǎn)品技術(shù)要求中的性能指標(biāo)的研究，僅提供了部分化學(xué)和物理性能編制研究資料。例如，企業(yè)提供了性能指標(biāo)的確定依據(jù)，但未提供性能驗證方案和報告；②申請人未能提供對于產(chǎn)品安全性、有效性存在一定影響，但未納入產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標(biāo)中的其他性能研究資料，例如：“一次性使用導(dǎo)引鞘”除產(chǎn)品技術(shù)要求中的性能指標(biāo)外，還應(yīng)補(bǔ)充提交模擬使用相關(guān)的研究資料，如推送性能、扭轉(zhuǎn)性能、回撤性能、抗彎折性能、抗扭結(jié)性能等；

4.生物相容性研究

①產(chǎn)品的生物相容性研究評價依據(jù)、接觸時間和與人體接觸的性質(zhì)等不明確，如僅提供原材料生物學(xué)試驗報告，并非成品的生物學(xué)試驗報告；②試驗樣品不具有代表性，如鼻塞導(dǎo)管僅選用成人型為代表型號，該型號未覆蓋嬰兒型號的膠體貼片（直接接觸嬰兒皮膚）。

5.滅菌研究

①提交的滅菌研究資料不完整，如：企業(yè)未能根據(jù)GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)提交滅菌確認(rèn)方案和報告、環(huán)氧乙烷的解析驗證方案及報告、相關(guān)過程記錄附件；②所選滅菌產(chǎn)品不能代表注冊單元內(nèi)的所有規(guī)格型號；③企業(yè)未能詳細(xì)描述過程挑戰(zhàn)裝置（IPCD和EPCD）的制備方法、明確BI的放置位置及最難滅菌位置的確定依據(jù)；④關(guān)于滅菌產(chǎn)品的追加，應(yīng)根據(jù)GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)和YY/T 1268-2015《環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品追加和過程等效》評估滅菌確認(rèn)的產(chǎn)品是否能列入同一滅菌處理組，并提供論證性資料，必要時應(yīng)對滅菌組內(nèi)的所有產(chǎn)品及其內(nèi)部挑戰(zhàn)裝置進(jìn)行短周期抗性對比試驗以確認(rèn)最難滅菌的產(chǎn)品；不同滅菌柜也應(yīng)提交等效性驗證資料；⑤產(chǎn)品經(jīng)全周期滅菌后應(yīng)對產(chǎn)品性能和包裝性能進(jìn)行檢測。如：企業(yè)未檢測滅菌后產(chǎn)品和包裝的全性能指標(biāo)。

6.有效期和包裝研究

①應(yīng)依據(jù)《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法第1部分：加速老化試驗指南》（YY/T 0681.1）對產(chǎn)品（包括包裝）采用加速老化試驗和實時老化試驗的方式驗證其有效期；②老化驗證報告應(yīng)包括但不限于，加速老化起止時間、加速老化設(shè)備、老化產(chǎn)品批號，并明確產(chǎn)品零時刻的檢驗報告和終時刻的檢驗報告；③進(jìn)行有效期驗證的產(chǎn)品應(yīng)能代表注冊單元內(nèi)的所有型號規(guī)格；④產(chǎn)品有效期驗證的檢測性能應(yīng)包含產(chǎn)品技術(shù)要求中的所有性能和包裝性能，明確性能指標(biāo)和檢測方法，提交測試記錄，并對加速老化過程中產(chǎn)品性能的變化進(jìn)行分析。⑤產(chǎn)品包裝驗證可依據(jù)有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行（如GB/T 19633、YY/T 0681.1等），提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。直接接觸產(chǎn)品的包裝材料的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料的毒理學(xué)特性、包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性、包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性、包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性、包裝材料與貯存運輸過程的適應(yīng)性。

（三）臨床評價資料常見發(fā)補(bǔ)問題

1.免臨床評價目錄

根據(jù)《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》內(nèi)容，注冊申請人應(yīng)提交申報產(chǎn)品與目錄產(chǎn)品的對比資料，包括結(jié)構(gòu)組成、材質(zhì)、適用范圍等信息。

2.通過同品種臨床評價路徑進(jìn)行臨床評價

對于與境內(nèi)已上市產(chǎn)品的對比項目中，應(yīng)對其結(jié)構(gòu)差異、型號規(guī)格、預(yù)期用途等進(jìn)行詳細(xì)的分析評價，論證存在的差異是否會產(chǎn)生不同的安全有效性問題，并提供科學(xué)依據(jù)和支持性資料。同時，建議注冊申報人的比對資料詳細(xì)完整，不要使用“無明顯差異”“基本等同”等模糊描述，對差異部分應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)論述。

（四）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿常見發(fā)補(bǔ)問題

醫(yī)療器械產(chǎn)品說明書可參考以下具體文件《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》、標(biāo)準(zhǔn)（強(qiáng)標(biāo)、專標(biāo)）及注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則對說明書的要求。常見發(fā)補(bǔ)問題如下：說明書中性能指標(biāo)與產(chǎn)品技術(shù)要求不一致；說明書中描述內(nèi)容、適用范圍與綜述資料、研究資料不一致；未涵蓋《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》中要求的內(nèi)容或描述不清晰。

三、上海市2022年第二類醫(yī)療器械變更注冊常見發(fā)補(bǔ)問題分析（無源器械）

醫(yī)療器械變更注冊最常見發(fā)補(bǔ)問題是對變更內(nèi)容的驗證和確認(rèn)不夠充分，或表述不規(guī)范。大部分問題與前文首次注冊常見問題相同，不再贅述。變更注冊特有的發(fā)補(bǔ)內(nèi)容如下：

（一）綜述資料常見發(fā)補(bǔ)問題

企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況提供相應(yīng)的說明及對比表：型號規(guī)格變化、產(chǎn)品名稱變化、產(chǎn)品技術(shù)要求變化、結(jié)構(gòu)及組成變化、產(chǎn)品適用范圍變化等。特別注意如果新增型號規(guī)格與原有型號規(guī)格在結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)、適用范圍等方面有顯著差異，不能作為同一注冊單元進(jìn)行變更注冊。

（二）研究資料常見發(fā)補(bǔ)問題

涉及新增型號規(guī)格，需提交臨床設(shè)計的依據(jù)，及相應(yīng)的性能研究、滅菌研究、有效期研究、臨床評價等方面的資料；涉及部件材料發(fā)生變化，需提交成品性能研究報告、有效期驗證方案和報告，必要時提供生物學(xué)評價報告；涉及變更滅菌方式，應(yīng)提供生物相容性研究資料，以評估滅菌方式的改變是否會影響產(chǎn)品的生物相容性。

四、上海市2022年第二類醫(yī)療器械器械延續(xù)注冊常見發(fā)補(bǔ)問題分析（無源器械）

延續(xù)注冊發(fā)補(bǔ)最主要問題是執(zhí)行的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)、《中華人民共和國藥典》版本已修訂，但申請人未在產(chǎn)品技術(shù)要求中補(bǔ)充新要求并提供證明產(chǎn)品符合新要求的檢驗報告。該情況下，會在形式審查階段發(fā)出補(bǔ)正意見。申請人應(yīng)持續(xù)關(guān)注新的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布情況，確保相關(guān)條款符合國家標(biāo)準(zhǔn)要求后再行延續(xù)注冊申報。

五、總結(jié)與討論

本文對2022年上海市第二類體無源器械注冊申報常見發(fā)補(bǔ)問題進(jìn)行了系統(tǒng)的梳理和分析。無源產(chǎn)品種類繁多，確認(rèn)和驗證的過程較復(fù)雜，對申請人能力要求較高。申請人應(yīng)深刻理解、準(zhǔn)確把握相關(guān)指導(dǎo)原則中的具體要求，再實施驗證和確認(rèn)，避免發(fā)補(bǔ)后重新進(jìn)行驗證，造成時間與資源的浪費。產(chǎn)品技術(shù)要求、產(chǎn)品說明書、文字描述的規(guī)范性、與注冊申報資料的一致性應(yīng)高度重視，仔細(xì)斟酌。由于新發(fā)布的《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告（2021年第121號）》對綜述資料有了更具體的要求，申請人應(yīng)予以相應(yīng)關(guān)注，避免出現(xiàn)資料完整性的問題。

標(biāo)簽：上海第二類醫(yī)療器械注冊、上海第二類醫(yī)療器械延續(xù)注冊、上海第二類醫(yī)療器械變更注冊